Tiempos de optimismo para la ELA
Ref.: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/ene.15738
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es la enfermedad de la motoneurona más frecuente en
adultos. Sin embargo, sigue siendo fatal a pesar de décadas de investigación y ensayos clínicos
que recientemente han derivado en conclusiones negativas con respecto a cuatro
tratamientos específicos.
Esta revisión exhaustiva mostró pruebas convincentes de que ahora se puede diagnosticar
antes, así como controlar y tratar mejor la ELA. A menudo es difícil de diagnosticar y hoy en día
sigue siendo incurable, pero hay muchos indicios de que una visión optimista del manejo de la
ELA en los próximos años es realista.
Actualmente existe la necesidad urgente de encontrar un tratamiento curativo para esta
enfermedad compleja y heterogénea y después de más de 30 años de ensayos clínicos, solo
dos medicamentos, riluzol y edaravone, están aprobados (el primero en todo el mundo y el
segundo en algunos países) para tratar la ELA con un efecto modesto sobre la supervivencia o
el estado funcional. Recientemente, un tercer tratamiento, una coformulación de fenilbutirato
de sodio y ursodoxicoltaurina recibió una aprobación condicional en Canadá y EE. UU. hasta los
resultados de un ensayo de fase 3 en curso. Pocos meses antes, los pacientes con una
mutación SOD1 tuvieron acceso a una terapia génica dirigida, Tofersen, un oligonucleótido
antisentido (en inglés ASO).
Sin pretender minimizar el hecho de que la ELA sigue siendo hoy en día una enfermedad
compleja cuyo diagnóstico y atención siguen siendo un desafío, vale la pena señalar que
durante la última década hemos experimentado numerosos avances en su diagnóstico,
tratamiento, predicción y seguimiento gracias a la identificación de biomarcadores y al
aprendizaje automático que ha cambiado el enfoque clínico y experimental de la enfermedad.
Sin duda, entramos en un momento esperanzador para la atención e investigación de la ELA.
Los autores de este texto han realizado una búsqueda bibliográfica utilizando las bases de
datos PubMed y Scopus para artículos publicados desde el 1 de enero de 2016 hasta el 30 de
junio de 2022 relacionados con la esclerosis lateral amiotrófica, el diagnóstico, el tratamiento y
los biomarcadores.
Optimismo para el diagnóstico de la ELA:
Hasta el momento no existe una prueba diagnóstica específica en la ELA. Esto obliga al
especialista a basar su diagnóstico en los resultados del examen clínico y el perfil de progresión
junto con pruebas electrofisiológicas, realizándose otras investigaciones paraclínicas solo para
excluir otros síndromes que simulan la ELA.
Hasta 2020, los criterios clínicos estándar fueron los revisados de El Escorial y luego los
criterios de Awaji, que requieren la presencia de signos en MNS y MNI en al menos 2 regiones
corporales. Los nuevos criterios, los criterios de Gold Coast, pretendían hacer un diagnóstico
más fácil y precoz con la constatación de ELA en presencia de signos en MNS y MNI en al
menos un área o afectación de MNI en dos regiones corporales. Estos criterios facilitarían el
diagnóstico de formas atípicas de la enfermedad y permitirían diagnosticar ELA antes,
permitiendo proteger un grupo más grande de motoneuronas.
La identificación de biomarcadores para reducir la demora diagnóstica es una de las vías más
alentadoras en la investigación de la ELA. Se han realizado muchos análisis metabolómicos y
proteómicos a partir de diferentes tipos de biofluidos para buscar biomarcadores tanto de
diagnóstico como de pronóstico.
Incluso si ninguna de estas estrategias respalda un perfil metabólico específico útil para el
diagnóstico, es de elogiar el gran progreso de las técnicas analíticas, especialmente en su
sensibilidad, y en nuestra capacidad para manejar diferentes tipos de datos, desde distintas
fuentes, consideradas como big data, en un mismo análisis estadístico.
Uno de los biomarcadores más estudiados y prometedores parece ser la cadena ligera de
neurofilamentos (NfL) en sangre y líquido cefalorraquídeo (LCR), los cuales indican la gravedad
de la muerte neuronal.
Recientemente, se ha demostrado que los NfL mostraban un mejor rendimiento diagnóstico al
discriminar la ELA de los controles sanos, otros trastornos neurodegenerativos y otros
trastornos que simulan a la ELA. Hasta la fecha, el análisis de la concentración sanguínea de
NfL parece fácilmente medible, sensible, adecuado y reproducible ya que se correlaciona con
lo observado en el LCR.
La neuroimagen en la ELA ha cobrado un impulso sin precedentes en los últimos años y ahora
se ha convertido en una herramienta clínica sensible con verdadero potencial biomarcador a la
hora de predecir la aparición de síntomas y determinar la ventana terapéutica óptima para
tratamientos preventivos.
Optimismo para el tratamiento de la ELA:
La esperanza también involucra los aspectos terapéuticos de la enfermedad. Después de tres
décadas de implacables fracasos en los ensayos clínicos, cuatro fármacos han sido o están a
punto de ser aprobados para combatir la ELA en los últimos cinco años.
La terapia génica, iniciada con Tofersen para pacientes con mutación SOD1, podría
considerarse como uno de los principales avances terapéuticos conceptuales en ELA. Aunque
la eficacia clínica no fue tan alta como se esperaba, se observó una disminución del nivel de
proteína SOD1 en pacientes tratados y también se observaron concentraciones sanguíneas de
NfL menores para pacientes tratados con Tofersen.
Debido a estos alentadores resultados, actualmente se está ejecutando el ensayo clínico ATLAS
(NCT04856982) con el objetivo de evaluar la eficacia de Tofersen cuando se comienza antes
del inicio clínico de la enfermedad en adultos presintomáticos portadores de una mutación en
SOD1.
La terapia génica también evidencia una nueva esperanza para los pacientes con la posibilidad
de tratarlos de manera cada vez más temprana, incluso en ocasiones antes del inicio clínico de
la enfermedad. Esto se basa en los niveles de NfL en sangre, cuya concentración aumenta
entre 12 y 42 meses antes de que aparezcan los signos en las motoneuronas.
Un control regular de los niveles de NfL en sangre en portadores presintomáticos permitiría
iniciar el tratamiento en las primeras etapas del proceso de neurodegeneración, lo que
probablemente aumentaría el efecto del tratamiento.
Actualmente también se están desarrollando estrategias de terapia genética para otros genes
implicados en la ELA.
Debido a todos estos acontecimientos recientes relacionados con la terapia génica, en la
actualidad se ofrece a la mayoría de los pacientes un cribado genético sistemático, de los
principales genes patógenos vinculados a la ELA, con o sin antecedentes familiares.
Optimismo para la predicción de la ELA:
La heterogeneidad de la ELA involucra también el perfil de progresión de la enfermedad y la
aparición de desnutrición e insuficiencia respiratoria que requieren de asistencia. Ser capaces
de predecir la necesidad de soportes nutricionales y respiratorios mejoraría el impacto de
estos.
En los últimos años, numerosos grupos se han propuesto establecer modelos predictivos. Hoy
en día, es posible anticipar la evolución utilizando modelos predictivos y de aprendizaje
automático. Estos modelos se basan en datos clínicos y paraclínicos que en su mayoría están
disponibles desde la fase de diagnóstico. Un modelo reciente integró en esta estrategia los
niveles de NfL en sangre para ayudar al clínico a predecir el perfil de evolución de la
enfermedad. Esto permitiría anticipar la aparición de complicaciones y establecer antes los
cuidados adecuados.
Otro ejemplo de herramienta para predecir el pronóstico (también el diagnóstico) de la ELA es
la inteligencia artificial a partir de datos clínicos, paraclínicos y biológicos de rutina. Dado que
se han conseguido avances para almacenar y proteger los datos de salud con una
consideración ética adecuada, estos datos pueden ser analizados por investigadores
independientes del campo de la salud y especialistas en aprendizaje automático. Este proceso
respalda la promesa de una mejor explotación de los datos fácilmente disponibles.
Asimismo, se ha presentado el “modelo predictivo ENCALS” capaz de estimar la supervivencia
con una confianza del 95 % a partir de 7 valores disponibles en la primera consulta. Este
modelo permite dividir los pacientes en 5 grupos con diferente perfil de evolución desde muy
corto, corto, intermedio, largo, muy largo. Sin duda, el uso de este modelo puede ser útil en
los ensayos clínicos para centrarse mejor en un grupo homogéneo de pacientes.
Esta mejora en la predicción de la evolución de la ELA beneficiaría también a los ensayos en la
aparición de nuevos diseños más representativos de nuestra práctica diaria. Es necesario
reclutar pacientes desde un enfoque multimodal, y no desde unos criterios de inclusión
rígidos, favoreciendo grupos más homogéneos o estratificar mejor las cohortes del ensayo
clínico a pacientes más homogéneos.
Optimismo para el seguimiento de la ELA:
Las recomendaciones internacionales enfatizaron la importancia de un enfoque
multidisciplinario trimestral. Sin embargo, esto se vuelve difícil de aplicar cuando la
enfermedad conduce a una discapacidad severa para los pacientes que viven lejos de sus
centros médicos o tienen dificultades para desplazarse debido a la enfermedad.
La pandemia obligó a los médicos a reinventarse a la hora de atender a los pacientes de
manera remota como, por ejemplo, las teleconsultas y el uso de dispositivos que recogen y
envían al centro médico los valores clínicos relevantes.
Ahora se puede monitorizar a los pacientes que viven lejos de sus centros médicos. Además,
los avances tecnológicos permiten compensar las dificultades en la comunicación debidas a las
alteraciones fonadoras y a la pérdida de la motricidad que imposibilitan que el paciente se
comunique por escrito; el eye-tracking y los altavoces con asistentes de voz han brindado la
oportunidad de mantener las relaciones sociales.
Debemos ser conscientes de que la ELA todavía no tiene cura.
Aunque se ha mejorado sustancialmente nuestros conocimientos científicos y manejos
médicos, los desafíos siguen siendo significativos y abordan numerosos aspectos de la
enfermedad.
El desarrollo de la investigación participativa fomenta la oportunidad de aumentar la calidad
del seguimiento de los pacientes debido al libre intercambio de información y la optimización
de las herramientas de comunicación entre la comunidad médica, científica y la población en
general. Esto es crucial para lograr curar la ELA. Un fácil acceso a los avances en otros campos
de la salud puede alentar a los investigadores a cambiar sus consideraciones políticas y
estratégicas en la investigación de la ELA.
Tenemos que ser realistas y conscientes de que actualmente no existe una cura para la ELA. No
obstante, podemos concluir que se avecina una nueva era que debería dar esperanza a los
pacientes con ELA. Esta esperanza se apoyará en un manejo más incisivo, enfatizando en un
inicio más temprano de la atención y un trato personalizado.
El camino todavía está lleno de obstáculos. El tema central para la próxima década será
diagnosticar la ELA de manera más temprana en los pacientes esporádicos para quienes la
genética no es tan útil como lo es para los familiares presintomáticos y para quienes
actualmente no existe ningún medio para diagnosticar la enfermedad antes de la aparición de
signos clínicos.